06 сентября в 10:07

Фото: 6

☝️ Трастузумаб дерукстекан станет доступен по ОМС: что изменится для женщин с раком груди? Для онлайн консультаций 👉 @timuragishev 🙌 🖊️Записаться на прием в Ташкенте: +998 90-042-90-01 🔸Записаться на прием в клинику РАН в Санкт-Петербурге: +7 (981) 102-72-72 +7 (812) 222-22-72 🔸Записаться на прием в клинику Фомина Санкт-Петербург: +7(812)-566-71-08 ✅Подписывайтесь на мой telegram-канал: Онкомаммолог Агишев Тимур 🔹Моя группа ВКонтакте: https://vk.ru/dr_agishev

06 сентября в 05:45

Фото: 1

PIK3CA, AKT, mTOR … следствие вели онкологи При гормонозависимом раке молочной железы один из главных механизмов резистентности к терапии — гиперактивация внутриклеточных сигнальных путей. Самый изученный из них — PI3K/AKT/mTOR. Расскажу, как он устроен и на какие точки мы научились воздействовать. Потому что именно здесь за последние годы произошёл настоящий сдвиг. Как устроен каскад Здесь всё можно представить как преступную банду. На поверхности клетки сидят рецепторы факторов роста — это наши главари. К ним присоединяется лиганд (информатор) — рецептор (главарь) активируется и передаёт сигнал внутрь. Первый ключевой белок — PI3K. Он состоит из двух субъединиц: каталитической и регуляторной (два заместителя главаря). При активации PI3K превращает один мембранный липид в другой (заместители сообща дают клич всем остальным), и к этому изменённому липиду стягиваются белки-эффекторы. Главный из них — AKT (это самый главный исполнитель, он собирает всех членов группировки). Активированный AKT фосфорилирует (активирует) десятки мишеней, но ключевая из них — mTOR (один из непосредственных исполнителей коварных замыслов). Этот белок существует в двух комплексах: mTORC1 и mTORC2. mTORC1 управляет синтезом белка, ростом клетки, метаболизмом. mTORC2 активирует сам AKT, замыкая петлю обратной связи. В норме путь включается по необходимости и гасится. Главный тормоз — PTEN (или наш внедрённый контрагент), фосфатаза, которая снимает фосфат с мембранного липида и выключает каскад. Где же случается проблема? 1️⃣Самая частая поломка — мутация в гене PIK3CA, который кодирует каталитическую субъединицу PI3K (ложная информация, но банда обязана ответить). Фермент теряет способность выключаться и работает непрерывно. Мутации PIK3CA встречаются у 30–40% пациенток с HR+/HER2− раком молочной железы. 2️⃣Вторая поломка — потеря PTEN. Если тормоз исчезает, путь активируется даже при нормальном PI3K. 3️⃣Третья — мутации в самом AKT. Встречаются реже, но эффект тот же: каскад работает без внешнего сигнала. 4️⃣Четвёртая — изменения в mTOR. Тоже редко, но возможны. Результат всегда один: клетка получает непрерывный сигнал к росту и делению, перестаёт зависеть от внешних факторов роста и уходит из-под контроля гормонотерапии. Точки воздействия 1️⃣Первая точка — сам PI3K. Здесь работают альфа-селективные ингибиторы: алпелисиб и инаволисиб. Они связываются с каталитической субъединицей, кодируемой PIK3CA, и не дают ферменту производить сигнальный липид (нет наводки,нет дела). Работают только при наличии мутации PIK3CA — это принципиально. 2️⃣Вторая точка — AKT. Ингибиторы AKT, например капивасертиб, блокируют центральный узел каскада (нарушают связь членов банды между собой). Их преимущество — работают независимо от того, какая именно поломка запустила путь: мутация PIK3CA, потеря PTEN или изменения в самом AKT. 3️⃣Третья точка — mTOR. Эверолимус, темсиролимус — ингибиторы mTORC1. Блокируют синтез белка и клеточный рост (сидят в засаде). Работают независимо от мутационного статуса, но менее специфичны и дают больше побочных эффектов, потому что mTOR завязан на множество процессов в нормальных тканях. 4️⃣Четвёртая точка — рецепторные тирозинкиназы. Точнее, ингибиторы CDK4/6 — палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб. Они бьют не по самому PI3K/AKT/mTOR, а по клеточному циклу (разгоняют всех участников банды). Но взаимодействуют с этим путём тесно: PI3K даёт клетке сигнал к делению, а ингибиторы CDK4/6 не дают этот приказ выполнить. Поэтому их комбинация с эндокринотерапией — стандарт первой линии при метастатическом HR+/HER2− раке. Мы перестали бить вслепую. Теперь мы понимаем, на каком уровне каскада произошла поломка, и выбираем препарат, который бьёт именно туда. Это и есть таргетная терапия — не «против рака вообще», а против конкретного нарушенного механизма в конкретной опухоли. В этом и разница между прошлым и настоящим. Подписывайтесь на наш пакет каналов Медицина SPB ✅ Запись на прием в клинику Лахта. Запись прием в ФГБУЗ КБ РАН Дмитрий Андреевич Красножон, www.krasnozhon.ru